Od samego początku swego istnienia, bo już około 1560 roku, kolekcja, która miała stać się jedną z najważniejszych i najsłynniejszych w Europie, znalazła dla siebie idealne miejsce – Drezno. Pierwotnie w jej skład wchodziły głównie obrazy artystów niemieckich, jak Lucas Cranach czy Albrecht Dürer, ale kilkadziesiąt lat później dzieł było już na tyle dużo, że w stolicy Saksonii trzeba było wybudować dla nich specjalne pomieszczenia. Jednak za prawdziwy rok założenia Galerii należy uznać 1722, kiedy to August III, elektor saski i król Polski, dokonał wielkiej zmiany jakościowej w kolekcji. Monarcha, rozporządzający znacznymi zasobami pochodzącymi ze sprzedaży porcelany miśnieńskiej, był oświeconym spadkobiercą tradycji renesansowego mecenatu.
Jego emisariusze zaczęli skupować w całej Europie nie tylko pojedyncze arcydzieła, ale wręcz całe kolekcje, jak np. zgromadzony przez księcia Modeny zbiór liczący około stu obrazów. Władcę interesowała także sztuka flamandzka i holenderska. Do swej kolekcji pozyskał więc wiele prac uznanych XVII –wiecznych mistrzów – od Vermeera do Rembrandta.
W połowie XVIII wieku Galeria była już prawdziwym kompendium sztuki malarskiej, w którym gościły dzieła takich mistrzów, jak między innymi Rafael, Lucas Cranach Starszy, Tycjan, Annibale Carracci, Peter Paul Rubens, Guercino, Diego Velázquez, Nicolas Poussin, Gabriel Metsu, Gerrit Dou, Jean-Antoine Watteau, Giovanni Antonio Canal i Brenardo Bellotto – wezwany na dwór, by w swoich obrazach uwiecznić niezwykłe piękno odnowionego miasta i jego późnobarokowej architektury. Wiek XIX to okres, gdy na pierwszy plan wysunęło się malarstwo francuskie i niemieckie. Obok impresjonizmu Moneta i krzykliwych płócien Gauguina swoje miejsce w galerii znalazły poetycko-melancholijne pejzaże Caspara Davida Friedricha i symbolizm Böcklina.
W wieku XX zatriumfował ekspresjonizm, kierunek, który znalazł uznanie w Niemczech, przynajmniej do czasu, gdy ideologia nazistowska nie zaczęła napiętnować go jako „sztuki zdegenerowanej”. Tysiące dzieł zostało wówczas zarekwirowanych, zniszczonych lub zaginęło. Jeszcze większym ciosem dla Galerii były jednak przerażające bombardowania miasta przez wojska alianckie, podczas których zginęły tysiące ludzi, a ponad dwieście zgromadzonych w kolekcji dzieł – dawnych i współczesnych – spłonęło.
Po II wojnie światowej dołożono wszelkich starań, aby naprawić te straty, poprzez zakupy wybranych dzieł, ale dopiero upadek muru berlińskiego (9 listopada 1989) i zjednoczenie Niemiec pozwoliły Galerii Drezdeńskiej odrodzić się jak feniks z popiołów.